В конце первой части, как нам известно, Джоэл, узнав, что придётся пожертвовать Элли ради создания вакцины против инфекции кордицепса, принял решение, что лучше будет спасти Элли вместо того, чтобы давать надежду на спасение человечества. Он устроил настоящую бойню в медицинском центре, где должны были оперировать Элли, и забрал девочку с собой.
Прошло четыре года после событий первой части The Last of Us. Девятнадцатилетняя Элли живёт вместе с Джоэлом в настоящем оплоте цивилизации — городе Джексоне. В начале игры девушка отправляется вместе с подругой Диной на патрулирование близлежащих земель, дабы найти и уничтожить всех заражённых, которые могут представлять реальную угрозу Джексону. Вскоре Элли узнаёт, что Джоэл и его брат Томми, которые должны были патрулировать другие территории, не пришли на установленное место встречи в назначенное время.
Оказывается, что Томми и Джоэл наткнулись на орду зомби и встретились с незнакомой им девушкой Эбби. Они спасают Эбби от нападения заражё